Les Mendoza, ducs de l'Infantado, ont construit ce bâtiment, qui est le plus représentatif de la famille, à l'image de leur pouvoir.

La construction d'origine, de style gothique avec de nombreux détails mudéjars, avait été réalisée par Juan Guas, dès 1480, sur ordre du second duc de l'Infantado. Plus tard, en 1569, le cinquième du nom l'adapterait au goût de la Renaissance, en ouvrant des balcons sur la façade et en remplaçant les colonnes du rez-de-chaussée de la cour des Lions. Romulo Cincinato fut chargé de la décoration de plusieurs salles ; certaines des peintures à fresque ainsi réalisées, encore conservées, témoignent aujourd'hui de la splendeur d'autrefois.

Après une destruction presque totale du bâtiment dans un bombardement en 1936, ses éléments les plus représentatifs – la cour des Lions, la façade et la galerie du jardin – ont été restaurés entre 1961 et 1973. Il abrite aujourd'hui le musée de Guadalajara.