Die Mendoza, Herzöge von Infantado, drückten in diesem Bauwerk, das das repräsentativste dieses Adelshauses ist, ihre ganze Macht aus.

Das Originalgebäude im gotischen Stil mit zahlreichen Mudéjar-Elementen wurde von Juan Guas im Auftrag des zweiten Herzogs von Infantado ab 1480 errichtet. 1569 wurde es vom fünften Herzog von Infantado an den Geschmack der Renaissance angepasst, indem Balkone in die Fassade gebrochen und die Säulen des Untergeschosses des Löwenhofs ausgetauscht wurden. Romulo Cincinato wurde mit der Freskenausmalung einiger Räume beauftragt, von denen nur einige wenige erhalten sind und vom früheren Glanz des Palasts zeugen.

Nachdem der Bau durch Bomben 1936 fast vollkommen zerstört wurde, wurden seine repräsentativsten Elemente – der Löwenhof, die Fassade und die Gartengalerie – von 1961 bis 1973 wieder aufgebaut. Heute ist darin das Museum von Guadalajara untergebracht.